Neoplasias endócrinas múltiplas, parte I – Revista Galenus

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Dr. Elena-Iuliana Pascu

Médico especialista em endocrinologia

Sanamed Hospital, Bucuresti

 

Resumo:

Um grupo de síndromes herdadas caracterizada pelo crescimento anormal de tumores benignos ou malignos em um subconjunto de tecidos endócrinos foi dado o termo coletivo de neoplasia endócrina esclerose múltipla (HOMENS). Os tumores podem ser funcionais (capaz de liberar o produzido o hormônio que leva a resultados clínicos específicos característicos do estado de excesso de hormônio) ou não-funcionais. Existem três principais síndromes: NEM1 é caracterizada por tumores nas glândulas paratireóides, pâncreas e glândula pituitária, os HOMENS 2A inclui carcinoma medular de tireóide (MCT), feocromocitomul e hiperparatiroidismo, HOMENS e 2B, que inclui o MCT e o feocromocitomul, mas geralmente está ausente hiperparatiroidismo.

Palavras-chave: neoplasia endócrina múltipla, carcinoma medular da tireóide, feocromocitoma

 

Resumo:

Um grupo de síndromes herdadas caracterizada pelo crescimento aberrante do benignos ou malignos, tumores em um subconjunto de tecidos endócrinos foi dado o prazo de neoplasia endócrina múltipla (HOMENS). Os tumores podem ser funcionais (capaz de produzir hormonal produtos, levando a resultados clínicos específicos que são característicos para o excesso de hormônio do estado) ou não-funcionais. Existem três principais síndromes: NEM1 – caracterizada por tumores nas glândulas paratireóides, pâncreas e glândula pituitária, os HOMENS 2A inclui carcinoma medular da tireóide (MCT), feocromocitoma e hiperparatiroidismo, HOMENS e 2B, que inclui o MCT e o feocromocitoma, mas hiperparatiroidismo geralmente está ausente.

Palavras-chave: neoplasia endócrina múltipla, glândula tireóide, carcinoma, feocromocitoma

 

ACTH = hormônio adrenocorticotrófico

TC = tomografia computadorizada

GDNF = fator neurotrófico derivado na linha de células gliais

GDNFR = fator de receptores de neurotrófico derivado da linha de células gliais

GNAS = o gene que codifica a subunidade alfa da proteína estimuladora G

MCT = carcinoma medular da tireóide

HOMENS neoplasia endócrina múltipla

RM = ressonância magnética

PCR = reação em cadeia da polimerase

PTH = hormônio da paratireóide

RET = proto-oncogene reorganizados durante transfecției

VIP = peptídeo vasoactiv trato

SEZ = síndrome de Zollinger-Ellison

Endócrina múltipla síndrome de tipo 1

NEM1 (Wermer síndrome é herdada como um traço autossômico dominante, com uma prevalência estimada de 2 a 20 por 100.000 na população em geral. Cerca de 10% das mutações do NEM1 surgir de novo. O termo esporádica NEM1 foi aplicada neste grupo. NEM1 tem uma série de manifestações clínicas incomuns (ver tabela), que ocorrem com uma frequência variável entre os indivíduos de famílias afetadas [8]. Quanto menor a idade em que eles relataram manifestações de NEM1 é de 5 anos; a penetrância é máximo na quinta década de vida.

 

Manifestações clínicas da NEM1
Manifestação
(%)
O hiperparatiroidismo
95
Tumores enteropancreatice
30-80
Adenomas da hipófise
20-25
Tumores carcinóides
10-20
Adenomas da adrenal
25-40
Lipomas subcutâneo
30
Angiofibroame facial
85
Colagenoame
70

 

O hiperparatiroidismo é a característica mais comum para MEN1, com um penetranță estimado de 95% a 100% sobre a duração da vida de um indivíduo com o gene MEN1. O diagnóstico de hipertiroidismo é feita geralmente por uma combinação de critérios clínicos e laboratoriais semelhantes aos utilizados na identificação da doença esporádica. O hiperparatiroidismo na NEM1 é devido à hiperplasia das glândulas paratireóides, todos os quatro (ou mais, se eles estão presentes as glândulas supranumerário). No entanto, a ressecção da seletiva glândulas envolvidas hiperplasia metacronă levar à remissão clínica suportados. NEM1 é uma causa rara de hiperparatiroidismo, representando apenas 2 a 4% dos casos na população em geral.

 

Tumores enteropancreatice na NEM1 (50% de todos os pacientes com NEM1) pode ser funcional (capaz de produzir um produto secretado com atividade biológica), a ser inoperante. Gastrinoamele, freqüentemente associada com a síndrome de Zollinger-Ellison (ZEE), representa cerca de 40 a 60% dos tumores enteropancreatice associados a esta síndrome [2]. De igual importância, cerca de 25% dos pacientes com ZEE são encontrados em famílias com NEM1 [4]. Insulinoamele constituem cerca de 20% dos tumores de células da ilhota, e o resto são um conjunto de tumores funcionais (ou seja, tumores produção de glucagon ou peptídeo trato vasoactiv-[VIP]), e tumores não-funcionamento. É importante notar que gastrinoamele na NEM1 são geralmente pequenas, multi-centro, localizado ectópica fora da cama do pâncreas, na maioria das vezes na submucosa do duodeno. Esta última característica pode ter um grande impacto sobre a abordagem terapêutica para estes pacientes. Gastrinoamele na NEM1 são frequentemente malignas, como são os seus homólogos, a taxa, no entanto, por razões que não são apenas mal compreendido, o comportamento biológico desses tumores é menos agressiva do que a que encontrou em doenças esporádicas.

 

O diagnóstico gastrinoamelor é baseado na demonstração hipergastrinemiei na presença de hipersecreției de ácido gástrico. Este último critério exclui outras causas mais comuns de hipergastrinemie (por exemplo, acloridria). Quando o diagnóstico está em questão, pode ser utilizado o teste de estimulação com secretina, que estimula a secreção de gastrina de gastrinomas, mas não no tecido normal. Nota: a disponibilidade secretinei para administração parenteral é bastante limitado. Bloqueadores dos receptores de histamina e inibidores da bomba de prótons aumentar o reflexo das concentrações plasmáticas de gastrina e deve ser interrompido com a duração de 30 horas, respectivamente 7 dias antes dos exames para excluir gastrinomul. Outros têm defendido para as medições de vários hormônios gastrointestinais, após uma refeição mista padronizados como sendo o meio mais eficaz para detectar a presença de tumores neuroendócrinos na NEM1.

 

Devido ao seu pequeno tamanho, gastrinoamele pode ser difícil localizar na NEM1. A tomografia computadorizada (TC) e a ressonância magnética (MRI) pode ser útil na identificação de lesões maiores, mas geralmente não são úteis na identificação de melhores pequenos. Estes procedimentos de imagens são úteis, porém, na demonstração das metástases, se é que eles existem. O mais promissoras técnicas para a localização até agora estudados incluem o ultra-som endoscópico e intra-operatória de injeção de pressão seletiva secretina (seguido por amostragem, a partir da veia hepática para a gastrina) e digitalização com radiolabeled octreotide. Cada um destes tem sido usada com sucesso para identificar tumores em estudos envolvendo pequenos grupos de pacientes. É importante reconhecer, no entanto, que quase metade dos gastrinomas não são identificados com os estudos de localização pré-op.

 

Insulinoamele na NEM1 são detectados com a ajuda de testes bioquímicos convencionais. Eles também podem ser difíceis de localizar, em vista do seu potencial de multicentricitate. Ultra-som endoscópico e infusões arterial seletiva de cálcio com a amostragem da veia hepática (por insulina) têm sido utilizados com sucesso para identificar lesões em pequenos grupos de pacientes.

 

Glucagonoamele, VIP-oamele e somatostatinoamele são diagnosticados na base do aumento de duas vezes ou mais níveis de glucagon, VIP ou somatostatina no plasma, respectivamente, na presença de um ou vários nódulos de pâncreas. Tumores inoperante são geralmente diagnosticados em um resultado de estudos de imagem, após a exclusão dos altos níveis de produzidos pela descarga de plasma descrito acima, ou, mais raramente, a partir da medição das concentrações de polipeptídeos pancreática [17].

 

Adenomas hipofisários ocorrem em aproximadamente 25% dos pacientes que abrigam o gene MEN1. A maioria secretam prolactina, com ou sem secreção de excesso de hormônio de crescimento, seguidos por aqueles que secretam apenas hormônio do crescimento, tumor inoperável, e aqueles que segrega quantidades excessivas de hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) (doença de Cushing) [18]. Tem sido descrita uma variante de prolactinoma NEM1 (o Buril). Esta variante é caracterizada por um aumento da frequência de prolactinomelor, carcinoidelor e de hiperparatiroidismo e a rara ocorrência de gastrinomas em famílias afectadas. Não parece estar associada com uma mutação específica no gene MEN1. Em um caso, tem sido associada a uma mutação da linha de germinação no gene que codifica a quinase inibitória ciclin dependente de p27Kip1, mas isso não foi confirmado em outros pacientes [9]. Tumores da hipófise na NEM1 raramente são malignos, mas estudos recentes sugerem que eles podem ser maiores e mais agressivos do que os seus homólogos de taxa. Existe uma alta incidência de macroadenoame, eles estão a apresentar uma inclinação para produzir mais de um hormônio da hipófise, e há uma sugestão de que estes tumores não respondem bem ao tratamento médico e o mesmo que os seus homólogos de taxa. Diagnóstico e tratamento são semelhantes aos dos seus homólogos de taxa.

 

Adenomas da supra-renal, incluindo adenomas produção de cortisol, são vistos na NEM1, o que leva teoricamente para o diagnóstico diferencial da síndrome de Cushing neste complexo quadro (por exemplo, adenomas adrenais vs. adenomas basófilos da glândula pituitária vs. a secreção de ACTH ectópico de um tumor carcinóide, que é também frequentemente associados a esta síndrome). Empiricamente, a maioria dos hipercortizolemiei nesta situação é causada pela doença da hipófise. Adenomas da adrenal são freqüentemente encontrados juntos com tumores de pacientes afetados, e, pelo menos, em algumas séries, eles parecem ter falta defeito genético MEN1. Isso levou à suspeita de que eles representam uma secundária manifestação, em vez de um principal defeito genético que causa tudo isso. Isso, no entanto, permanece uma controvérsia. Feocromocitoamele que possuem uma mutação da NEM1 em vez de uma mutação no MEN2 têm sido descritos em sete pacientes. Doenças da tireóide foi declarada a ser mais frequentes na NEM1 [3,10]; no entanto, com a possível exceção dos adenomas da tireóide, esta relação permanece obscura. Lipomas subcutâneo, colagenoamele pele, e mais angiofibroame facial (especialmente no lábio superior e a borda da borboleta para o lip) são vistos entre 30% a 90% dos membros da família nas nações afetadas. Apesar da pouca importância do ponto de vista clínico, quando eles estão presentes, eles podem revelar-se úteis na identificação de indivíduos afetados na família e levar a uma triagem mais eficaz. Tumores carcinóides são vistos com maior frequência na NEM1. Eles são tumores carcinóides, quase que exclusivamente, intestino anterior e pode ser encontrado no timo, pulmões (tumores carcinóides brônquicos), ou na mucosa gástrica. É provável que o hypergastrinaemia crônica (por exemplo, resultantes do ZEE co-existente e a terapia com inibidor da bomba de protões) contribuir para o aumento da incidência de tumores carcinóides do estômago na NEM1. Por razões pouco claras, carcinoidele o timo ocorrer com mais freqüência em homens, tumores carcinóides brônquicos em mulheres. Eles segredo, ocasionalmente, hormônio produzido (e.g. ACTH ectópico), são muitas vezes malignas, e pode se comportar de forma agressiva. Leiomioamele têm sido raramente descritos na NEM1. Específicas de mortalidade da doença é a causa do carcinoma do pâncreas ilhéus e carcinoidului thymic maligno.

 

A patogênese da

NEM1 é herdada como um traço autossômico dominante. Estudos tradicionais de ligação de ter localizado o gene defectivă no braço longo do cromossomo 11q13. Análises em paralelo de DNA de tumores endócrinos tomadas de pacientes com NEM1 demonstraram perda de alelos nesta área, resultando frequentemente em grandes deleções do DNA. Este levantou a possibilidade de que o gene defectivă foi um gene de um tumor supressor envolvidos no controle do crescimento das células. Neste paradigma, o alelo defectivă herdadas está em silêncio na presença de um dos alelos do normal, funcional no segundo cromossomo. Uma mutação somática mais tarde (em geral, uma exclusão que remove o alelo normal) leva a um genótipo nulo nesse locus, o gene supressor está ausente ou encontrado para ser defeituoso em ambos os alelos. A alta freqüência com que tais exclusões é considerado a base para o caráter de dominante deste defeito genético específico. A liberação da atividade de regulação do gene supressor de tumor de crescimento levou a um crescimento de resposta hiperplásico em células contendo a mutação do somático. Este estado promitogenică provavelmente fornece um substrato de mutações somáticas subsequentes, que resultam na aquisição de um fenótipo mais agressivo, e às vezes maligno, como ocorre na gastrinomas associado com o ZEE. Estudos recentes têm conseguiu identificar o gene, chamado gene Battistel, o que parece ser responsável por NEM1 [6]. As mutações têm sido identificadas ao longo de todo o sequências com o comprimento de 610 aminoácidos, a sequência de codificação de Menin e incluído mutações, um absurdo do ponto de mutações e deleções [11]. Mais de 400 mutações independentes têm sido descritos na parentes do NEM1 até agora.

 

No entanto, de 5 a 10% das mutações do NEM1 alegados não são detectados utilizando a metodologia disponível. Menin é um produto de um gene supressor de tumor expresso ocorre em uma quantidade significativa, o que tem sido mostrado para interagir com vários componentes do complexo da histona metiltransferase, a família trithorax, incluindo proteínas de leucemia linhas mistas (MLL). Menin, através deste complexo, controla a expressão do inibidor-quinase ciclin dependente de p27Kip1 e p18Ink4c [6]. Este complexo methylate, também, o resíduo de histonă 3 na lisina 4 (H3K4), uma alteração que foi linkată ativação transcripționale. Perda da função de Menin (por exemplo, estas mutações associadas com NEM1) ir para regular por meio de feedback negativo de p27Kip1 e p18Ink4c e downregulates crescimento celular [14]. Menin também suprime a expressão do fator de transcrição de desenvolvimento programado, HLXB9, o que também pode levar a um estímulo de crescimento nas células-Battistel deficiente. Camundongos heterozigotos para a deleção do locus do gene Menin (NEM1+/-) desenvolver displasia paratireóide, adenomas e carcinomas; tumores da ilhota pancreática, tumores da hipófise anterior e tumor adrenocortical, todos esses apresenta perda heterozigozității locus Homens.

 

Gene MEN1 também é a mais frequente gene mutado em uma variedade de tumores endócrinos esporádica. Adenomas paratiroidiene (20%), gastrinoamele (40%), insulinoamele (15%), os tumores secretante VIP (60%), pâncreas, tumores não-funcionamento (15%), glucagonoamele (60%), tumores do córtex adrenal (o< 5%), angiofibroamele (10%), lipomas (30%), tumores carcinóides brônquicos (35%) e tumores da hipófise (< 5%), muitas vezes possuem mutações somáticas no locus da NEM1 [13]. É importante notar que a triagem de mutações germinativas locus da NEM1 falha de detecção de mutações de 5 a 10% do tempo, a despeito das evidências para a perda de heterozigozității em 11q13. Acredita-se que as mutações podem ser relevantes nas regiões do cenário que envolve o gene MEN1. Teste haplotipului ou análise genética de ligação pode ser útil nestes casos, para identificar carrierii NEM1 relevantes [16]. Ao contrário MEN2, não há uma clara associação entre as mutações genéticas específicas para o MEN1 e a natureza ou o grau de envolvimento da glândula endócrina, embora mutações nonsense em Tyr312 e Arg460 foram encontrados para ser mais comuns com o Buril [12].

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