Neoplasias endócrinas múltiplas, parte II – Revista de Hoje

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Dr. Elena-Iuliana Pascu

Médico especialista em endocrinologia

Sanamed Hospital De Bucareste

 

Endócrina múltipla tipo 2, síndrome de

MEN2 é um distúrbio que é autossómica dominante, com uma prevalência estimada de 1 para 10/100.000 na população em geral. Ele pode ser dividido em duas síndromes independente: HOMENS 2A (síndrome de Sipple) e HOMENS 2B. Manifestações de HOMENS 2A incluem MCT, feocromocitoma e hiperparatiroidismo. HOMENS 2B inclui MCT, feocromocitoma e uma série de manifestações somáticas, mas hiperparatiroidismo é raro. A penetrância MEN2 é maior que 80% em pessoas que possuem o gene com defeito.

As manifestações clínicas da MEN2
Manifestação
(%)
HOMENS 2A
Carcinoma medular de tireóide
80-100
Feocromocitoma
40
O hiperparatiroidismo
25
HOMENS 2B
Carcinoma medular de tireóide
100
Feocromocitoma
50
Habitus marfanoid
75
Neuroame mucosa
100
Ganglioneuromatoza intestino
> 40

Carcinoma medular de tireóide é a manifestação mais comum da MEN2 e é muitas vezes a primeira apresentação clínica em indivíduos com envolvimento de multiorgan. Ele domina também a evolução clínica dos pacientes afetados pela doença. De 80 a 100% do risco de desenvolver pessoas MCT em um ponto no tempo de vida. A lesão clássica da tireóide MEN2 é a hiperplasia das células parafoliculare produção de calcitonina, que serve geralmente como um precursor do TQM [6]. Estes tumores em pacientes MEN2 tendem a ser multi-centro e concentra-se no terço superior da glândula tireóide, o que reflete a distribuição normal de células parafoliculare.

MCT familiar isolado é definido como o MCT que se apresenta como a única manifestação clínica mais de 10 carrieri em uma nação, e mais carrieri ou membros afetados, com idade superior a 50 anos, com uma história e de apoio à adequada de laboratório para excluir a presença de feocromocitoma ou de hiperparatiroidismo. A doença tende a comportar-se de forma mais agressiva em HOMENS 2B do que em HOMENS 2A ou MCT família, com a apresentação de início (geralmente antes dos 5 anos de idade) e a progressão mais rápida.

Diagnóstico bioquímico depende muito de propriedades produtoras de calcitonina células parafoliculare hiperplásico ou MCT. Estas lesões responder às infusões com pentagastrină de cálcio ou com aumentos significativos nos níveis plasmáticos de calcitonina. Ocasionalmente, a coloração imuno-histoquímica dos tumores da tiróide pouco diferenciados para a calcitonina revelar a identidade da malignidade. A presença de amilóide extracelular é também uma das características de identificação destes tumores [13]. Este material reage com os anti-soros anticalcitonină, sugerindo que inclui hormônio do agregado lançado a partir de células tumorais vizinhas. MCT espalha inicialmente dentro do parênquima da glândula e regionais os linfonodos. Metástases no fígado, pulmão e ossos ocorrer tardiamente na evolução da doença.

Feocromocitomul desenvolve-se em aproximadamente 50% dos indivíduos com o gene MEN2. Eles estão normalmente localizados na cama da supra-renal sistema, são geralmente bilaterais, raramente malignas. O diagnóstico é baseado em critérios padrão de clínica (por exemplo, hipertensão arterial, presença de dor de cabeça, palpitações cardíacas, diaforezei), aumenta no plasma ou na urina catecolaminas ou metabólitos de catecolaminas (e.g. metanephrines ou normetanefrine urinário ou plasma), bem como a demonstração de uma massa de glândulas supra-renais na imagem convencional abdominal. Como mencionado acima, para o MCT, feocromocitoamele em MEN2 são precedidos por uma fase de hiperplásico (hiperplasia medular adrenal), embora, ao contrário de célula hiperplasia parafoliculare, a lesão precursora adrenal pode ser difícil de detectar com testes bioquímicos convencionais.

Como na NEM1, hiperparatiroidismo em MEN2 é devido à hiperplasia das glândulas paratireóides [1,3]. Ele é encontrado em cerca de 25% de pacientes que possuem o gene para HOMENS 2A e é relatado, mas raramente é visto como parte de HOMENS 2B. A doença geralmente é menos agressivo do que o seu homólogo na NEM1 e se aproxima mais de perto o comportamento da doença esporádica. Respondem bem ao tratamento cirúrgico [1,4].

Uma série de outros traços fenotípicos são associados a síndromes MEN2. A amiloidose líquen a pele é uma lesão eritematosas e pruriginosas da pele. Amilóide nestas lesões é composto de queratina, em vez de calcitonina, como visto no MCT. A amiloidose líquen a pele é considerada como resultado de uma anormalidade na inervação da pele que leva a hyperesthesia e prurido. Coçar o repetido área pruritice levar ao espessamento da epiderme e a pigmentação aumentada. Foi mais frequentemente observada em associação com mutações pontuais no gene para MEN2 (especificamente Cys634 para Tyr634). Na segunda variante, HOMENS 2A ou MCT família está associada com a doença de Hirschsprung (megacolonul congênita) [8]. Este é o mais frequentemente com mutações no RET envolvendo Cys609, Cys615 e Cys620 [10]. Ganglioneuromatoza intestinal, neuroamele mucosa, habitus marfanoid e nervos corneeni proeminente visto em HOMENS 2B parecem estar relacionadas com o defeito genético que causa tudo isso. Lesões intestinais podem afetar a motilidade do intestino, levando a períodos de grave constipação ou diarréia.

A patogênese da

A patogênese das síndromes MEN2 foi elaborado em detalhes em [5]. Estudos tradicionais de ligação genética localiza genes defeituosos em HOMENS 2A, HOMENS 2B e o MCT família na região pericentromerică do cromossomo 10. A sutileza mais nestas análises indicaram que o gene defeito foi intimamente relacionada ou idêntico com protooncogena ret. RET é um único domínio transmembrana, tirosina-quinase relacionados proteína que faz parte do receptor de fator-neurotrófico derivado da linha de células gliais (GDNF) [2]. Este receptor, GDNFR (factor receptor-neurotrófico derivado da linha de células gliais) é uma proteína de superfície celular ligado para glycosyl phosphatidyl inositol [11]. Ligantes adicionais, neurturin, persefin e artemin têm sido mostrados para associar e ativar RET através de seus receptores relacionados GDNFR1-4. A característica mais notável estruturalmente é um número de resíduos de cisteína agrupadas na extremidade do segmento de abertura da membrana. Esses resíduos de cisteína são considerados para exercer um controle inibitório do tônico sobre a atividade do RET na célula normal. RET também tem um domínio cadherin marcadores, como em que parte da molécula que se projeta para o espaço extracelular e um domínio tirosina-quinase, como a parte da molécula intracelular. RET é expressa endogenamente em uma variedade de células de origem na crista da neurais, e parece que desempenha um importante papel no desenvolvimento. Knockoutul locus do gene RET em ratos resulta em ausência de linfonodos mesentéricos na submucosa do pequeno e do intestino grosso e uma variedade de anormalidades da genito-urinário, o que implica um papel importante no desenvolvimento da insuficiência renal.

Caracterização do gene RET em pacientes com HOMENS 2A tem mostrado uma série de mutações em membros de famílias afetadas, que não estavam presentes em seus homólogos do normal. As mutações foram agrupados em cisteinele localizadas no domínio extracelular RET, de campo juxtamembranar [2]. Estruturalmente, estas cisteína são codificados por nucleotídeos no exon 10 e 11 do gene RET. Um número destas mutações mutações de ponto simples, enquanto outros envolvem a exclusão ou a inserção de pequenos segmentos de DNA, mas em cada caso uma das cisteinele acima mencionados foram encontrados para ser envolvido. Mutação seletiva para um desses seis cisteína agora foi comprovado que representam mais de 97% de todas as mutações do RET associado com HOMENS 2A. O mais comum resíduo mutante é Cys634. Este aminoácido é movido para arginina (Arg), fenilalanina (Phe), serina (Ser), glicina (Gly), tirosina (Tyr) ou triptofano (Trp) para cerca de 84% das famílias afetadas HOMENS 2A. Tem sido sugerido que a mutação Cys634 para Arg634 está associada com a expressão fenotípica do hiperparatiroidismo, enquanto a mutação Cys634 para qualquer um dos aminoácidos ponto acima está relacionado com feocromocitoma. Deve ser destacado que a mutação de Cys-para-Arg na posição 634 também é a mais frequente mutação nesta posição, o que representa cerca de 64% de todas as alterações de códons neste local. Curiosamente, uma rara mutação, mas único, que envolve a inserção de quatro aminoácidos entre Cys634 e Arg635 tem sido descrito que o leva para o MCT e uma grande incidência de hiperparatiroidismo, mas não feocromocitoma.

Ironicamente, os pacientes com MCT família têm muitas das mesmas mutações a cisteína foram identificados em HOMENS 2A. Isso implica a existência de fatores de genômica moduladores independente, que restringe os efeitos do mutante RET a partir de células parafoliculare da tireóide no MCT família. A exceção é a mutação Cys634 para Arg634, que isste quase uniformemente associado com HOMENS 2A. Várias mutações adicionais foram identificados que possam ser mais específicos para o MCT família. A observação de que as mutações Cys634 têm o potencial de transformação maior do que as mutações nesses outros resíduos levou à sugestão de que os HOMENS 2A representa o fenótipo mais grave (vs. MCT família) ao longo de um espectro de doenças, como resultado da ativação do RET. Na verdade, as mutações de não-cisteína, que são mais comuns para o MCT família (a 60% do MCT família em uma série), estão associados com doença de início tardio células parafoliculare C, mas outras características clínicas (tamanho do tumor, bilateralitatea, a presença de metástase linfonodal) não foram diferentes nos pacientes incluídos os mutantes cisteína para um não-cisteína.

Curiosamente, os pacientes com HOMENS 2B não levar a mutações nos resíduos de cisteína afetados em HOMENS 2A e MCT família [5]. Em contraste, a maioria dos possuir uma mutação única punctate envolvendo a conversão Met918 para Thr918. Esta mutação é encontrada em mais de 95% dos casos de HOMENS 2B. Uma minoria destes pacientes, demonstrou ter uma mutação independente do Ala883 para Phe883, Ser922 para Tyr922, ou uma combinação de mono-alélica para Val804 para Met804 além Ser904 para Cys904. HOMENS 2B surge de mutação espontânea de novo em, no máximo, 50% das pessoas afetadas. Por razões desconhecidas, estas mutações são encontradas quase que exclusivamente sobre o alelo sobre o lado paterno.

Uma série de mutações germinativas identificados em HOMENS 2A e MCT família e a mutação Met918 em HOMENS 2B tem sido demonstrado que mutações somáticas no MCT esporádicos (30%-40%) e feocromocitoma (< 10%). Ele não é conhecido para ocorrer doença paratiróide esporádica devido a estas mutações. A presença da mutação Met918, em particular, está associado a um mau prognóstico clinicamente menos favorável no MCT esporadicamente.

Estudos independentes têm demonstrado uma estreita relação entre o locus do gene RET e doença de Hirschsprung, um distúrbio caracterizado pela ausência de linfonodos mesentéricos desenvolver-se normalmente no intestino posterior para as pessoas afectadas. Isso leva a alterações da motilidade do intestino e, em casos graves, o megacolon (um fenótipo semelhante ao relatado para camundongos knockout RET). Exame da seqüência de codificação RET em um parente de Hirschsprung revelou uma variedade de mutações, tanto nos campos de intracelular e extracelular, alguns dos quais (por exemplo, exclusões) devem ser fornecidas para remover a regular a expressão do gene RET. Este, juntamente com os resultados do RET, GDNF e camundongos knockout GDNFR-1, sugere que a doença de Hirschsprung é o fenótipo nulo para o locus, RET. Interessante, têm sido descritos vários pacientes que possuem características de ambas MEN2 e doença de Hirschsprung. Mutações no RET, nestes casos, envolvem a conversão Cys609, Cys618 ou Cys620 na Arg. Estas mutações, ao promover a reação e aumentando a atividade de tirozinkinazei na proteína RET, também, parecem ter dificuldades no trânsito e a acumulação na membrana plasmática. É concebível que a predominância de um ou de outro desses mecanismos em diferentes tipos de células pode resultar em um fenótipo caracterizado por ambos os ativação (e.g. MEN2), e supressão (e.g. doença de Hirschsprung) ou a atividade do RET para o mesmo indivíduo.

Por inferência, o defeito na função de RET no MEN2 ou MCT família decorre de aumento da atividade ou alterados tirosina quinase RET. No caso da RET-MEN2A, aumento da atividade parece ter vindo a interferência com a inibição da atividade tônica da tirosina quinase RET pelos resíduos de cisteína agrupados no domínio extracelular. Isso leva ao aumento da formação de dímeros, autofosforilării e a atividade de tirosina quinase em moléculas de mutação do RET. No caso da RET-MEN2B parece que há uma mudança na especificidade de substrato da tirosina quinase, que contribui para o fenótipo. A atividade da RET-MEN2B, em vez de ser limitada para substratos RET convencional (substratos RET são semelhantes com aquelas reconhecidas por epidermal growth factor receptor) – ele é capaz de fosforilação de substratos reconhecido normalmente, os membros da família da Src e Abl a tirosina cinases citoplasmática, sinalização de vias que estão estreitamente identificado com a regulação do crescimento celular [7]. Assim, parece que o RET-MEN2B adquiriu a capacidade de ativar os caminhos de uma mitogenic potências em células endócrinas que expressam apenas alterando a seleção de substratos para a fosforilação. RET-MEN2B também potencializa a fosforilação de Tyr1062 mais eficaz do que a RET-MEN2A. Este tirosina serve como um local de ancoragem para mais proteínas efetoras, incluindo Shc e phosphatidyl inositol 3′-quinase, o que significa que RET-MEN2B pode ser mais eficaz no desencadeamento da via de sinalização no downstream.

Tratamento

Tratamento MCT hereditária deve incluir tiroidectomia total com, pelo menos, a dissecção da central de gânglios linfáticos. Tendo em vista o caráter multicêntrico da doença, tiroidectomia subtotal levar à doença recorrente. Os níveis de basal ou estimulada de calcitonina são utilizados na abordagem pós-operatório para avaliar a presença de doença residual. O momento exato da intervenção cirúrgica em pacientes com a doença subclínica (por exemplo, positiva através de testes genéticos, mas nenhuma anormalidade clínica ou laboratório) é controversa, mas a maioria dos médicos concorda que, em famílias com HOMENS 2B ou MCT agressivo clinicamente, os pacientes devem ser submetidos a cirurgia, tão logo seja comprovado defeito genético.

Normalmente, isto é antes da idade de 6 meses em HOMENS 2B (por exemplo, a mutação no Ala883 ou Met918) e antes da idade de 5 anos em HOMENS 2A (por exemplo, a mutação no Cys611, Cys618, Cys620, ou Cys634). Surtos de MCT microscópicas são comuns e doença metastática foi descrito no primeiro ano de vida em pacientes com HOMENS 2B. A presença de um nódulo tireoidiano ou um linfonodo metástases no momento do diagnóstico é fortemente associado com a doença persistente ou recorrente. As mutações associadas com o MCT família (por exemplo, Cys609, Glu768, Leu790, Tyr791, Val804, ou Ser891) tendem a ser associados com a doença descontraído. Alguns têm sugerido que a cirurgia nesses pacientes pode ser adiada até que os níveis de calcitonina no plasma (basal ou estimulada) estão em alta. Os pacientes devem sempre ser submetidos a triagem para a presença de feocromocitoma antes de seguir a exploração do pescoço. A cirurgia para a doença metastática é paliativo, e visa reduzir a massa total do tumor, em vez de cura. As técnicas de localização (por exemplo, ressonância magnética ou amostragem seletiva venosa para a calcitonina) pode ser útil na identificação de focos de maligno do tecido. Estudos clínicos recentes, eles usaram um inibidor de tirosina quinase D6474 (Zactima) para inibir a RET-quinase, com uma taxa de remissão objectivo de cerca de 30%. A irradiação e a quimioterapia são de utilidade limitada e são em grande parte limitado para as fases mais avançadas da doença.

Tratamento do feocromocitoma em MEN2 é semelhante ao feocromocitomul esporadicamente. Bloqueio alfa – e (ocasionalmente) beta-adrenérgicos, é usado para controlar a pressão arterial e sintomas associados hiperadrenergice e para restaurar o volume intravascular normal no curso de preparação para a cirurgia de ressecção do tumor. Tendo em vista a tendência de bilateralitate de feocromocitoma esse transtorno, alguns têm favorecido a adrenalectomia bilateral no momento da cirurgia inicial. No entanto, porque a incidência bilateralității está bem abaixo de 100% e uma vez que estes tumores raramente são malignos, a estratégia das mais cauteloso em face da hiperplasia da supra-renal unilateral parece ser a adrenalectomia unilateral na cirurgia inicial com atenção para o acompanhamento, procurando argumentos para a presença da doença na glândula adrenal contralateral. Esta abordagem vigilante tem a vantagem de minimizar a morbidade do feocromocitomul recorrente salvar o paciente a riscos associados com a insuficiência do córtex supra-renal ao longo da vida

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